Tratamento
ESTADIAMENTO
Para tentar agrupar casos semelhantes e separá-los em categorias relacionadas com a gravidade da doença, costumamos dividi-la em estádios. Os quatro estádios do câncer de mama são mostrados abaixo:
Um desenho ilustrativo dos estádios I a III é mostrado a seguir:
TRATAMENTO
O tratamento do câncer de mama evoluiu muito nos últimos anos. Outrora, quando surgia um tumor, a mama era removida completamente, incluindo o músculo que ficava abaixo dela e todos os gânglios da região axilar. Atualmente, as cirurgias costumam ser bem menos invasivas. Com frequência, faz-se necessário apenas a retirada de pequenos fragmentos da mama (quadrantectomia ou setorectomia) e de alguns gânglios debaixo do braço. Para a maioria dos casos, a mutilação tornou-se obsoleta.
Para escolher o melhor tratamento, levam-se em consideração diversos fatores, como características do tumor, idade da paciente e número de linfonodos axilares comprometidos, além de fatores que caracterizam a biologia da doença, como status de expressão de receptores hormonais e status de amplificação de HER2, grau histológico e índice de proliferação Ki67. No momento do diagnóstico, são identificadas as pacientes com risco mais elevado de apresentar focos microscópicos de células tumorais em algum outro órgão. Nesses casos, está indicado o tratamento chamado adjuvante, que tem por objetivo reduzir o risco de recidiva, que são: hormonioterapia, quimioterapia, radioterapia e terapia-alvo.
A escolha do tipo de tratamento adjuvante irá depender principalmente da magnitude do risco de recidiva. Esse risco, por sua vez, depende do estádio clínico da doença (grupo de casos semelhantes separados em categorias relacionadas com a gravidade da doença), das características do tumor descritas na anatomia patológica, da idade e da condição clínica da paciente. Quanto maior o risco de recidiva da doença, mais agressivo deve ser o tratamento adjuvante, empregando esquemas de quimioterapia mais intensos e eficazes.
Não é possível discutir os esquemas ideais para cada situação porque, se combinarmos todas as possibilidades de cirurgia, quimioterapia, radioterapia etc., teremos mais de 400 tratamentos possíveis. Por essas razões, vamos relacionar apenas as condutas gerais, de acordo com o estadiamento clínico.
Tipos de Tratamento
Conceitos Gerais
É importante ressaltar que em ambiente multidisciplinar, os médicos especializados em câncer de mama nas áreas de cirurgia, oncologia clínica e radioterapia, devem trabalhar em conjunto para elaborar um plano de tratamento do paciente, que em geral combinará diferentes modalidades de tratamentos com o objetivo de se obter os melhores resultados.
As principais características que determinam quais tratamento serão incluídos no manejo do pacientes com doença localizada, e qual sequência é a ideal, são a biologia, o estadiamento do tumor e condição de saúde do paciente. As opções e recomendações de tratamento são bastante personalizadas, e dependem de vários fatores, incluindo: o subtipo biológico do tumor (determinado pelo status do receptor de estrógeno e progesterona, além do status de HER2), a condição dos linfonodos axilares ipsilaterais à mama em que o tumor se encontra, tamanho da neoplasia e marcadores genômicos, como Oncotype Dx ou MammaPrint, se apropriado. Adicionalmente, é fundamental levar em consideração a idade, a condição de saúde geral, o status da menopausa, além das preferências pessoais de cada paciente, que são de extrema relevância.
A seguir, dividimos o tratamento da doença localizada nos diferentes subtipos biológicos de câncer de mama, a saber: luminal, triplo negativo e HER-2 positivo. Os tumores luminais são aqueles que tem expressão de receptores hormonais (estrógeno e/ou progesterona) e não tem hiperexpressão da proteína HER-2. Os tumores HER-2 positivos são aqueles que tem hiperexpressão da proteína HER-2, independentemente da expressão dos receptores hormonais. Os tumores triplo negativos são aqueles que não tem expressão dos 3 receptores (estrógeno, progesterona e HER-2), daí o nome.
Luminal
Nos tumores pequenos e com expressão de receptores hormonais, o cirurgião geralmente remove a parte da mama que contém a lesão (o chamado quadrante ou setor). Ao mesmo tempo, realiza a pesquisa do linfonodo sentinela (em geral, é somente um, mas pode haver mais), onde as células malignas têm maior probabilidade de alojar-se, caso tenham “escapado” do tumor primário.
Nos tumores relativamente grandes (entre 2 e 5 cm) pode ser necessário fazer mastectomia. No entanto, após discussão com o médico cirurgião, o oncologista clínico pode administrar quimioterapia pré-operatória (também chamada de neoadjuvante) com a intenção de reduzir as dimensões da lesão. Se houver grande diminuição ou mesmo desaparecimento da lesão, em alguns casos é possível preservar a mama retirando somente o quadrante em que está o tumor. Não há uma regra geral para essas situações, as decisões são tomadas caso a caso. Além disso, em pacientes com comprometimento linfonodal limitado, a quimioterapia neoadjuvante é capaz de levar à erradicação completa de todos as células presentes nos linfonodos, permitindo a realização de linfonodo sentinela ao invés do esvaziamento axilar.
Nos pacientes que não possuem indicação de quimioterapia neoadjuvante, após a cirurgia definitiva de mama, o médico irá verificar se existe ou não indicação de quimioterapia e/ou hormonioterapia adjuvante, com o intuito de reduzir o risco de recidiva. Há casos em que a indicação de quimioterapia adjuvante (pós-operatória) é muito controversa, e as opiniões entre os especialistas irão divergir. Assim, ouvir uma segunda opinião de especialista na área é por vezes recomendável. Atualmente, testes genéticos realizados no próprio tumor removido podem auxiliar, em alguns casos, a determinar melhor o tratamento adjuvante, especificamente se a quimioterapia será ou não necessária. Os dois testes mais usados são o OncotypeDx e o Mammaprint. Ambos são testes de alto custo e realizados nos Estados Unidos. A indicação do contexto em que tais testes podem ser aplicados depende do tamanho do tumor, status do linfonodo axilar, idade e status menopausal da paciente. Cabe ao médico decidir qual o melhor teste para cada caso.
A hormonioterapia adjuvante é recomendada em todos os casos em que o tumor tiver receptores hormonais positivos, irrespectivo do status de expressão de HER2. Quando prescrita, ela deve ser sempre iniciada após o término da quimioterapia.
Atualmente, em tumores que possuem alto risco de recidiva, definidos pela presença de 4 ou mais linfonodos axilares, ou aqueles que possuem um comprometimento linfonodal mais limitado (1 a 3 linfonodos comprometidos), mas com outros fatores de risco, como grau histológico 3, tamanho do tumor acima de 5 cm ou índice de proliferação Ki67 acima de 20%, abemaciclibe, uma droga alvo que inibe as ciclinas 4 e 6, deve ser incluído concomitantemente à terapia endócrina durante 2 anos. Nesse contexto, o abemaciclibe reduziu substancialmente o número de pacientes que apresenta recidiva da doença.
Triplo Negativo
Os tumores triplo negativos que possuem 1 cm ou mais em tamanho, irrespectivamente do status de linfonodo axilar, devem ser manejados com quimioterapia neoadjuvante. Em geral, é recomendado um esquema de tratamento que combina as drogas quimioterápicas mais importantes no arsenal terapêutico de câncer de mama, com o suporte de medicação que estimula a produção de granulócitos, as células de defesa. O esquema mais usado é chamado de AC-T dose densa. O AC inclui a medicação doxorrubicina, que tem cor vermelha, e a ciclofosfamida. Este esquema deve ser administrado a cada 14 dias por isto o nome dose densa, e possui implicações diretas no aumento da chance do cura do paciente. A seguir, as pacientes recebem uma medicação chamada paclitaxel que é administrada semanalmente por 12 semanas. Pode-se administrar o mesmo esquema iniciando pela paclitaxel e depois o esquema AC dose densa. Atualmente, para tumores que possuem tamanho superior a 2 cm ou comprometimento linfonodal axilar, pembrolizumabe, um agente imunoterápico, deve ser incluído no tratamento pré- operatório quimioterápico. Na doença localizada, sabemos que o tempo para inicio de quimioterapia é crucial para aumentar as chances de cura do paciente com esse subtipo biológico. Em câncer de mama triplo negativo localizado, está em investigação o uso de imunoterapia combinada à quimioterapia neoadjuvante, no entanto ainda sem aprovação no Brasil ou fora do país.
Adicionalmente, o tratamento neoadjuvante permite a oportunidade de avaliação de resposta ao tratamento quimioterápico “in vivo”. Nesse contexto, o conhecimento do status de mutação germinativa em BRCA 1 ou 2 é fundamental. Mutações nos genes BRCA 1 ou 2 reconhecidamente aumentam o risco de desenvolvimento de Câncer de Mama. Em uma paciente com diagnóstico de câncer de mama triplo negativo, a recomendação para realização de teste que avalia a presença ou ausência de alterações nesses genes é fundamental, independentemente da história família ou idade da paciente. Se o paciente for portador de mutação em BRCA 1 ou 2, e houver doença residual após cirurgia de mama, olaparibe, um droga alvo que inibe uma enzima denominada PARP, deve ser discutido. Nos pacientes que não evoluem com erradicação completa do tumor após quimioterapia neoadjuvante e não são portadores de mutação em BRCA 1 ou 2, está indicado o uso de um agente quimioterápico adicional por via oral, chamado capecitabina.
No tumores triplo negativos com menos de 1 cm, em geral é realizada a cirurgia primeiro, com posterior avaliação anatomopatológica do tecido mamário e linfonodo sentinela ressecados para haver a determinação do melhor regime de tratamento sistêmico complementar. Nos casos de tumores menores que 6 mm e com linfonodo sentinela negativo, em geral, não se administra quimioterapia adjuvante, mas o oncologista irá discutir caso-a-caso.
HER-2
Os tumores com amplificação de HER2 que são elegíveis para quimioterapia neoadjuvante incluem aqueles com lesão primária na mama maior do que 2 cm e/ou com comprometimento linfonodal axilar. Nesse caso se adiciona à quimioterapia um anticorpo antiHER-2 chamado trastuzumabe combinado outro anticorpo monoclonal denominado pertuzumabe, que age de maneira sinérgica ao trastuzumabe. A resposta à terapia neoadjuvante é fundamental na escolha da terapia anti HER2 recebida após a cirurgia, sendo os anticorpo mantidos, se resposta patológica completa (erradicação total do tumor na mama e gânglios axilares), e se doença residual em mama e/ou linfonodos, o tratamento é trocado para outro anticorpo, mas nesse caso conjugado a um agente quimioterápico, denominado T-DM1.
Em contraste, se o tumor com amplificação de HER2 tiver tamanho inferior a 2 cm e a axila for clinicamente negativa, o paciente é operado, sendo avaliado posteriormente para tratamento sistêmico. Em geral, se a cirurgia confirmar uma neoplasia pequena e sem comprometimento linfonodal, a quimioterapia poderá ser descalonada, isto é menos agressiva, usando-se um agente único, denominado paclitaxel semanal, em combinação com trastuzumabe por um total de 12 semanas e depois trastuzumabe isolado até completar 1 ano. Em algumas situações, de acordo com discussão em relação ao perfil de efeitos colaterais, pode ser também optado pelo uso de T-DM1 adjuvante.
Radioterapia adjuvante
Todas as pacientes (exceto raros casos) que tiveram remoção cirúrgica de somente um quadrante da mama necessitam de radioterapia adjuvante para destruir possíveis focos microscópicos malignos persistentes. Nas pacientes que foram submetidas a mastectomia, a radioterapia adjuvante está indicada nos casos em que o tumor é grande (> 5 cm) ou quando a paciente tiver mais de três linfonodos com metástases. Além disso, pode-se optar por oferecer radioterapia adjuvante em pacientes com comprometimento linfonodal mais limitado (1-2 linfonodos comprometidos), principalmente nas relativamente jovens e com subtipo biológico mais agressivo.
Atualização: Dra. Debora de Melo Gagliato Jardim
CRM: 124.597
Oncologista Clínica na BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo
Apoio: Dr. Daniel Vargas Pivato de Almeida
CRM: DF 27574
Oncologista Clínico no Grupo Oncoclínicas, Brasília-DF